小结

本病症状与体征为：白细胞减少、癫痫、腹水、黄疸、角膜环、贫血、恶心、腹胀、肝肿、肌强、肌无力、倦怠、狂躁、呕吐、脾肿、神志异常、食欲不振、食欲减退、嗜睡、吞咽困难、妄幻、妄想、行步困难、血小板减少、言语不清、言语障碍、易激惹、抑郁、运动障碍、震颤、智力障碍。

治法

本病目前可以治疗，但无法根治。 一、低铜饮食减少食物中铜的摄食为治疗的重要组成部分。 二、中医治疗在30多年的研究期间，肝豆汤(片)共治疗 HLD患者近3000例，观察表明其对为临床症状有明显的缓解作用。临床和实验研究均表明该方具有显著的尿及胆汁排铜作用，在长期的临床实践中我们逐步发现 HLD患者除多数存在热象以外，尚有其它中医证型。为此，拟订了肝豆汤(片) II号，临床获得良疗效，为 HLD提供了一种有效、低毒、费用低廉的治疗方法。 三、西医治疗 (一)二巯基丙醇(Dimercaprolum) BAL是含双巯基的化合物，水溶液不稳定，故配成10%油剂溶液，仅供肌内注射，已趋向淘汰。缺点是： (1)副反应多，如臀部脓肿、肝功能损害等使病人被迫停止治疗，长期连续应用，排铜作用逐渐衰减。 (二)二巯丁二酸(Dimercaptosuccinicacid, DMSA)和二巯丁二酸钠(Sodiumdimercaptosuccinate, Na-DMS) Na-DMS静注后，血浓度迅速达高峰，4小时排泄80%，无蓄积作用。优点为： (1) Na-DMS排铜量较高，不仅尿排铜量较疗前平均增高7.7±1.4μmol/24h且胆汁排铜平均增加1.5倍，(2) DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外，副反应较少，可作为长期维持用药。缺点为：Na-DMS出血倾向较重，易引致严重鼻衄及皮肤紫癜。 (三)二巯丙磺酸钠(Sodiumdimercaptosulphonate, DMPS) DMPS对重金属解毒作用与 BAL相似，但毒性较 BAL低约20倍，排铜效果远强于 BAL。优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，副反应少。缺点为：偶见粒细胞缺乏症。 (四) D-青霉胺(Penicillamine, PCA) PCA化学名为β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解产物，临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。优点为：尿排铜增加达24.4μmol/24h,仅次于 DMPS,而强于 BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为： (1)副反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少，长期服药可发生 SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重副反应， (2)长期服用，排铜作用逐渐衰减。因此，尽管国内外仍将 PCA作为 HLD的首选和常规治疗，但由于多种副反应，使需要终身服用排铜的 HLD,往往被迫停药。因此，作者倡导多种排铜药中西医结合综合治疗为佳。 (五)依地酸二钠钙(Calciumdisodiumedtate, Ca Na2EDTA)口服吸收差，临床常采用肌内或静脉注射，于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液，但不能进入红细胞内，药物属水溶性，故不易透过血-脑屏障，脑内浓度极低。优点为：价格低廉，副反应小，尿排铜高于 BAL。缺点为： (1)因与锌、铁络合远高于铜， (2)连续使用，尿排铜作用渐减弱， (3)长期大剂量应用，可引起肾脏损害， (4)排锌、铁远高于排铜。 (六)三乙烯羟化四甲胺(Triethylenetetraminedihydrochloride,trientine, TETA) TETA是一种多胺类金属络合剂，1982年美国食品与药物管理局(FDA)指定为对不能耐受 PCA的 HLD患者的治疗药物。本品极易吸收，迄今尚无有关 TETA在体内代谢的研究报道。有人认为 TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合，使尿排铜增加。优点为：TETA排铜效果较高。缺点为：价格昂贵，可能致肾脏损害、EPS等严重副反应。 (七)锌制剂多数学者证明，食物中的锌抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高，铜含量相应减少。作者等(1986)对49例 HLD口服硫酸锌治疗，36例于治疗3周后尿铜明显增高，1989年观察20例 HLD口服葡萄糖酸锌，均于4周内尿排铜显著增高。表明锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。

临床表现

一、症状与体征临床主要表现神经精神症状与肝脏症状两大方面。欧美报道，约70%的 WD患者以神经症状为首发症状，肝脏症状次之。但我们统计近7年1011例患者以神经症状起病者480例(47.48％)，肝脏症状起病者404例(39.96％)，其次为骨关节及肾脏损害症状。 (一)神经精神症状 1.震颤早期常限于上肢，渐延及全身.多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样的姿位性震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。 2.发音障碍与吞咽困难多见于儿童期发病的 HLD.说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃；也可含糊不清、暴发性或震颤性语言.吞咽困难多发生于晚期患者。 3.肌张力改变大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。 4.癫痫发作较少见。作者总结418例 HLD中，11例(2.6%)于病程中出现不同类型癫痫发作，其中10例为全身强直-阵挛发作或部分性运动发作，仅1例为失神发作。 5.精神症状早期病人智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数 HLD具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。 (二)肝脏症状以肝脏症状为首发症状有： 1.通常约5-10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性.临床表现为，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被确诊为 HLD后，回顾病史时方考虑本病可能。 2.约半数患者在5-10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或/及轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。 3.少儿期缓慢进行食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水，酷似肝硬化的表现.经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状.神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2-3月内陷入肝昏迷.因此对原因不明的肝硬化少儿患者。 4.部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大，并引致贫血、白细胞或(及)血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除或/及门脉分流术后不久，出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡；少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。 5.肝症状发生于其他症状后(1)先出现神经症状，长期误诊或不规则驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。 (2)以神经症状获得正确诊断，体检时才发现轻度肝脾肿大或/及肝功能异常。 (三)角膜色素环(Kayser-Fleisher环，K-F环)肉眼或裂隙灯在角膜后弹力层周边部可见棕色、灰色环。 二、临床分型 (一)潜伏型(亚临床型)一般为先证者的一级亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。 (二)显性型(临床表现型)1.脑型(以神经症状为核心症状) 1)广义肝豆状核变性型临床特征为： (1)一般于15岁以前发病； (2)肌僵直显著，震颤轻； (3)晚期呈全身扭转痉挛。 2)舞蹈-手足徐动型儿童多见，以脸面不自主扭动和四肢不规则、快速舞动伴肢端缓慢扭动为特征，少数呈投掷样运动。 3)假性硬化型：临床特征为： (1)大多于20岁以后起病； (2)全身震颤较明显，而肌僵直较轻。 4)精神障碍型以重精神症状为首发症状，神经症状较轻或缺如，常易误诊为精神分裂症等各种重精神病。 2.脊髓型或脑脊髓型此型极少见，脊髓型临床特征为： (1)多见于10-20岁男性患者； (2)对称性痉挛性截瘫为主要表现.如伴有意识不清、言语错乱和震颤等脑症状，称脑脊髓型。 3.骨-肌型临床特征为： (1)大多于17-18岁左右发病； (2)明显骨关节症状及四肢近端肌无力、肌萎缩； (3)神经症状和肝症状较轻或缺如； (4)病情发展缓慢，预后较良好。但作者长期随访发现，晚期也可出现肌僵直等锥体外系或/及肝脏症征。 4.腹型临床特征为： (1)5-10岁前常以发热、严重黄疸、中度腹水突然起病； (2)进展迅速，往往在一周至一月内死亡； (3)生前无锥体外系症状。 5.脑-内脏混合型本组以肝型最多见，临床表现多样，主要有下列特征： (1)青少年发生缓慢进行性脾肿大，酷似门脉高压症； (2)儿童期发生原因不明的进行性肝硬化.如晚期出现神经症状，称脑-肝型。另一部分脑型患者，不恰当或不规则治疗而达晚期，常并有肝硬化等肝症状，亦属脑-肝型范畴。此外，以浮肿、蛋白尿、血尿为主证者，称肾型；以明显脑症状并心脏症状为主证者称脑-心型。

病因

早自 Frerichs(1861)、Westphal(1883)和 Strumpel(1898)先后发现一组病例，临床酷似多发性硬化的表现，而尸检却缺乏中枢神经系统特征性的硬化斑，命名为假性硬化症。1911年 Wilson证实青少年发病的假性硬化症，其病理特征是肝硬化和大脑基底节区的豆状核变性，命名为进行性肝豆状核变性。1921年 Hall定名肝豆状核变性(Hepatolenticular Degeneration, HLD)或威尔逊氏(Wilson)假性硬化症，后人又称为威尔逊氏病(Wilson'sdisease, WD)。据欧美流调统计，本病发病率为0.2/10万人口，患病率为1/10万人口，杂合子为1/4000人口。日本资料患病率约1.9-6.8/10万人口，杂合子高达6.6-13/1000人口。国内虽缺乏本病的流调资料，但本中心1976年10月至2000年10月间收治来自全国各地的 HLD患者已近3000例，可见本病在我国并不少见。本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍，造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着，而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一。