小结

本病症状与体征为：促甲状腺激素升高、淋巴细胞减少、淋巴细胞增多、总甲状腺激素升高、便秘、矮小、发育迟缓、乏力、腹胀、鸡胸、脊柱畸形、甲状腺肿、少动、水肿、心动过缓、眼震、智力低下。

治法

甲状腺激素不应症临床表现有所区别，故治疗不同，未来可采用基因治疗，目前常用方法如下： 1.抗甲状腺药物治疗已知本病并不是由于甲状腺激素水平升高所致，而是受体(核 T3受体)对甲状腺激素不敏感，血中甲状腺激素水平升高，并具有代偿意义。使用抗甲状腺药物人为地降低血中 T3、T4水平，可能加重甲减表现，促进甲状腺肿加重，并促进 TSH分泌增多与垂体分泌 TSH细胞增生与肥大，尤其是儿童甲减对生长发育不利，所以不主张采用抗甲状腺药物治疗。只有对部分靶器官不反应型患者。可在观察下试用抗甲状腺药物治疗，如疗效不佳，及时停用。 2.甲状腺激素治疗可根据病情与类型应用及调整，全身性甲状腺激素不应症患者一般不需甲状腺素治疗，甲减型可采用 T4及碘塞罗宁(T3)治疗，尤其是对婴幼儿及青少年有益，可促进生长发育，缩小甲状腺肿及减少 TSH分泌，一般采用左甲状腺素钠(L-T4)片，2次/D，每次100-200μg，应用 T3制剂也有疗效。对于外周组织的甲状腺激素不应症应给予较大剂量的甲状腺制剂可使病情好转。对于垂体性的甲状腺激素不应症应控制甲亢症状，可应用抗甲状腺药物或131Ⅰ治疗等。 3.糖皮质激素治疗糖皮质激素可减少 TSH对 TRH的兴奋反应，但甲状腺激素不应症患者是否有反应，尚无统一意见，有人采用地塞米松，4次/D，每次2-3mg，溴隐亭每天2.5mg及左甲状腺素钠(L-T4)片，5次/D，每次2mg，发现疗效甚好，但不宜长期应用，地塞米松的副作用较大。 4.多巴胺激动药1984年，Ba Jorunas等报告应用溴隐亭治疗一例男性成人甲状腺激素不应症，开始剂量为每天2.5mg，渐增至每天10mg，疗程16个月，于用药7个月时其 TSH水平下降，TSH及 PRL对 TRH的反应值下降，T4及 T3水平升高，继续用药后其 T4及 T3水平下降，131Ⅰ吸碘率也下降，甲状腺肿缩小，但停用溴隐亭后4个月又复发。也可试用其他种类的多巴胺能激动药，但疗效也有待观察肯定。 5.生长抑素等可选用本药抑制 TSH分泌，及三碘甲腺酐酸(Triiodothyroaceticacid)和多巴胺等均可抑制 TSH分泌。三碘甲腺酐酸结构与碘塞罗宁(T3)相似，对垂体有负反馈作用，但无升高代谢的副作用。此外，可给予普萘洛尔(心得安)每天30-60mg，有助于减轻临床症状。 6.基因治疗清楚发病机制后，可开展基因治疗与受体病治疗。

临床表现

本病多发生于青少年及儿童，男女发病比率为1.2∶1,根据其发病及临床表现可分为3种类型。 1.全身性甲状腺激素不应症垂体与周围组织均受累，本型又可分为甲状腺功能代偿性正常型及甲状腺功能减退症型。 (1)代偿性正常型：多为家族性发病，少数为散发者，本型发病多较轻。家系调查多为非近亲婚配，属常染色体显性遗传。本型患者的垂体及周围组织对甲状腺激素抵抗或不敏感程度较轻，甲状腺功能状态表现被高 T3、T4代偿，可维持正常的状态，无甲亢临床表现，智力正常，无耳聋，无骨骺愈合发育延迟，但可有不同程度的甲状腺肿及骨化中心延迟表现，其血中甲状腺激素浓度(T3、T4、FT3、FT4)均有升高，TSH值升高或正常，TSH不受高 T3及 T4的抑制。 (2)甲状腺功能减退型：本型特点为血中甲状腺激素水平升高，而临床表现甲减，多属常染色体隐性遗传。本型可表现为智力差，发育落后，可有骨成熟落后表现，有点彩样骨骼，骨龄落后，还可有翼状肩胛、脊柱畸形、鸡胸、鸟样颜面、舟状颅及第四掌骨变短等异常表现。有些患者尚可发生先天性聋哑、少动、缄默及眼球震颤等异常。查体可有甲状腺肿，血中 T3、T4、FT3及 FT4水平升高，TSH分泌不受 T3抑制，TSH对 TRH反应增强。本型甲减与呆小病及黏液性水肿表现有区别。 2.选择性垂体对甲状腺激素不应症本型特点为垂体多有受累，对甲状腺激素不反应，而其余外周组织均不受累，可对甲状腺激素反应正常，其临床表现有甲亢，但 TSH水平亦高于正常，而又无垂体分泌 TSH瘤的存在。本型又可分为以下2型。 (1)自主型：根据 TSH对 TRH及 T3、T4的反应性，本型 TSH升高，垂体 TSH对 TRH无明显反应，高水平的 T3、T4仅轻微抑制 TSH分泌，地塞米松也只轻微降低 TSH分泌，故称自主型，但无垂体瘤存在。患者有甲状腺肿及甲亢临床表现，但无神经性耳聋，骨骺可愈合延迟，还可无身材矮小，智力差，计算力差及其他骨发育异常。 (2)部分型：临床表现可同自主型，但又不及自主型明显，临床表现可有甲亢，且 TSH升高，垂体 TSH对 TRH、T3有反应性，但其反应性又可部分被 T3及 T4所抑制。本型还可有胱氨酸尿症。 3.选择性外周组织对甲状腺激素不应症本型特点为周围组织对甲状腺激素不反应或不敏感，而垂体多无受累，对甲状腺激素正常反应。 临床表现：甲状腺肿大，无聋哑及骨骺变化，虽甲状腺激素正常及 TSH正常，但临床有甲状腺功能低下表现，心动过缓，水肿、乏力、腹胀及便秘等异常，本型患者给予较大剂量的甲状腺制剂后可获病情缓解，因为其甲状腺功能及 TSH正常水平，因此临床上对本型患者常常漏诊或误诊。

检查

实验室检查：1986年用分子生物学方法克隆出核 T3受体(TRs)，此后有关 TRs的研究迅速进展，并对发病机制作出进一步解释。本病与 TRs缺陷有关，其缺陷表现形式有多样，并推测本病可能存在着两种 TRs,其中异常的受体可抑制核 T3受体复合物与染色质 DNA的合成。患者淋巴细胞结合甲状腺激素的 Ta值正常，但结合容量下降，提示家族性生化缺陷可能是 TRs蛋白的缺乏。有些患者不存在淋巴细胞或成纤维细胞。TRs的异常，但不排除本病患者的其他靶腺组织，如垂体、肝、肾、心、皮肤等有 TRs的缺陷。还有可能是缺陷不在受体水平，而是在受体后水平。目前研究已进入了基因水平，其发病机制与分子缺陷和突变本质有关，如全身性甲状腺激素不应症发病较多，此型患者的受体基因改变出现在 TRβ上，尚未发现 TRα基因异常，说明一条等位基因的点突变就可引起本病。目前认为本病多因 TRs基因表达的多方面失调所致，它是发生在受体分子水平上，并且是一种典型的受体疾病。因此，实验室检查对本病的诊断相当重要，并要求有分子生物学实验室条件。 1.放免检测甲状腺功能 T3、T4、FT3、FT4、TSH、TBG、TRH兴奋试验等。T3、T4可结构正常，有免疫活性，其值常常超过正常3倍多。 2. PBI值升高，BMR正常，过氯酸盐试验阴性，131Ⅰ吸碘率正常或升高。 3.血中 LATS阴性，TGA(-)、TMA(-)。 4.染色体测定可发现异常。 5. DNA、核 T3受体(TRs)、基因 TRβ、TRα检测，TRβ基因发生点突变，碱基替换多出现在 TRβ的 T3结合区的中部及羟基端，即外显子6、7、8上，导致受体与 T3亲和力下降。少数患者属常染色体隐性遗传者，基因分析发现 TRβ基因大片缺失，出现受体 DNA结合区及 T3结合区上，病人均为纯合子，而仅有一条 TRβ等位基因缺失的杂合子家族成员不发病。 其他辅助检查： 1. X线骨骺检查多有骨骺发育延迟，点彩状骨骺和其他骨骺畸形。 2.甲状腺B超检查了解甲状腺肿大程度，有无结节等。 3.其他测定如尿胱氨酸测定，5'-脱碘酶等生化检测等。

病因

甲状腺激素抵抗综合征(Thyroidhormoneresistancesyndrome, SRTH)也称甲状腺激素不应症或甲状腺激素不敏感综合征(Thyroidhormoneinsensitivitysyndrome, THIS)，由 Refetoff在1967年首次报道。本病以家族性发病为多见，也有少数为散发病例，约占1/3.大都在儿童和青少年发病，年龄最小的为新生儿，男女性别均可患病。 临床表现：血清游离 T4(FT4)和游离 T3(FT3)持续升高，同时促甲状腺激素(TSH)正常，病人没有药物、非甲状腺疾病和甲状腺激素转运异常的影响。